Les diabètes

Maladies de la régulation du métabolisme glucidique.

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Abstract

Les diabètes sont un ensemble de maladies ayant en commun une perturbation des mécanismes de régulation de la glycémie. Elles se définissent principalement par leurs symptômes et leurs complications. La forme de diabète la plus répandue, dite non insulinodépendante, associe une résistance à l’action de l’insuline à des altérations du fonctionnement des cellules B pancréatiques qui produisent cette hormone.

Introduction rapide, simplifiée, mais exacte (le diabète pour les nuls) 

    Dans notre corps, tous nos organes sont formés de cellules. Chaque cellule est un être vivant qui naît, se développe, peut se reproduire… et doit se nourrir! Nos cellules sont friandes de glucose, un sucre qui leur est apporté par le sang et qui provient de nos aliments via la digestion. Toutefois, et c’est là tout le problème: nos cellules n’arrêtent pas de bâfrer à volonté et doivent donc être nourries en permanence, même en dehors des repas.
    Le sang doit donc toujours leur apporter ce qu’il faut de glucose, mais pas trop car le sang trop sucré accroche dans les artères comme le caramel s’incruste dans la poële… Si par contre les cellules n’avaient pas leur ration de glucose, elles se mettraient illico en grève et commenceraient à détruire leur outil de travail pour s’en nourrir, ce qui ne peut pas durer très longtemps. 

Le pancréas contrôle la disponibilité du sucre

    Pour nourrir les cellules même quand on ne mange pas, il faut un stock de sucre distribué selon les besoins. Ce stock, c’est le foie, ce gros organe mou en forme de béret basque. Cependant, il ne faut pas trop de sucre… alors, qui va contrôler cela ? 
    Camouflé sous l’estomac, un organe qui ressemble à une vieille éponge, le pancréas, fabrique, entre autres, deux hormones qui règlent la quantité de sucre dans le sang 
l’insuline fait rentrer le sucre dans les cellules. Il y en a donc moins dans le sang. 
le glucagon fait sortir le stock de sucre du foie, il y en a donc davantage dans le sang. 
    Si vous avez suivi, vous devinez ce qui se passe lorsque vous mangez (de l’insuline est produite) et lorsque vous ne mangez pas (du glucagon est produit). A eux deux, ces produits maintiennent vaille que vaille le sucre dans le sang à une valeur voisine de 1g/l. 

Les cellules font de la résistance (les diabètes non insulinodépendants) 

    Petit à petit, pour des raisons encore âprement discutées, les cellules avides de sucre ne vont plus répondre à l’insuline: fermant leurs portes, elles n’acceptent plus le sucre dont elles ont pourtant besoin. Résultat: l’insuline s’accumule dans le sang, le sucre aussi et l’organisme est mis en danger par cette accumulation de sucre et d’hormone. 
    Cependant, il ne faut pas croire que toutes les cellules se passent le mot: c’est petit à petit que la révolte anti-insuline fomente son noir complot. Tout d’abord, le sucre entre plus difficilement dans les cellules et reste un peu plus longtemps dans le sang après manger. On appelle cela l’intolérance au glucose. Comme souvent, l’intolérance conduit à la fermeture des frontières: l’insuline est de moins en moins acceptée… En réaction à ce trop plein d’insuline inutile qui reste dans le sang, les cellules fabricantes d’insuline du pancréas ne peuvent supporter le sentiment de leur inutilité. S’exclamant “être, ou n’être pas ?”, elles se font seppuku: le taux d’insuline chute alors, et le sucre s’accumule dans le sang… 

Quand l’insuline vient à manquer : les diabètes insulinodépendants 

Il arrive parfois que les cellules du pancréas qui fabriquent l’insuline (ci contre, modèle montrant l’aspect grossièrement conique de cette molécule) soient détruites. Du coup, plus d’insuline, le sucre ne rentre plus dans les cellules qui ont faim, se mettent à bouffer n’importe quoi, perdent leur eau et une belle pagaille s’installe qui mène tout droit au coma par déshydratation. Heureusement, avant d’être transformé en momie, l’organisme émet divers signaux d’alarme, les symptômes qui apparaissent très vite, à partir du moment où il n’y a plus assez d’insuline… 

    Pour arranger les choses, il suffit de fournir l’insuline que le corps ne fabrique plus. Deux problèmes cependant: 


- l’insuline est détruite par les sucs digestifs: on ne peut donc pas la prendre en comprimés, par la bouche (hélas!). Elle doit donc être directement injectée dans le sang.

- le pancréas contrôle le taux de sucre en continu, alors que nous nous contentons de quelques mesures par jour et d’envoyer un stock d’insuline (d’abord trop élevé, puis convenable, puis insuffisant, etc…). Bref, ne nous leurrons pas, le contrôle artificiel de la quantité de sucre dans le sang est de mauvaise qualité, mais cela suffit à éviter de gros problèmes et à mener une vie normale, même si elle est ponctuée d’analyses et d’injections quotidiennes…

Examinons à présent plus en détails les caractéristiques de ces pathologies…

Histoire et fréquence de la maladie 

    A la fin du premier siècle, le médecin grec Arrétée de Cappadoce se trouva confronté à une maladie au cours de laquelle “l’eau semble traverser le corps du malade, sans s’y arrêter”. Cette “étrange maladie au cours de laquelle la chair et les os s’évacuent par l’urine”, ce médecin la nomma diabète, d’après les mots grecs dia bêtês, signifiant “qui traverse”.1500 années auparavant, des médecins hindous avaient déjà remarqué que cette affection, incurable et mortelle chez le jeune, était d’une évolution plus lente lorsqu’elle apparaissait chez l’adulte. 
    Il existe dans le monde environ deux cents millions de personnes souffrant de diabète, dont plus des 4/5 sont atteints d’un diabète non insulinodépendant (DNID), (Papoz et al., 1991). En France, il existe deux à trois millions de diabétiques dont 90 % sont atteints de DNID [1]. Cette pathologie étant silencieuse et, à ses premiers stades, indolore et asymptomatique, on considère qu’entre un quart et un demi-million de français ignorent qu’ils ont un diabète. 

Comment la glycémie est-elle régulée ?

    Bien que les apports de glucose soient très variables dans le temps, la glycémie reste toujours comprise entre 4,5 et 6,5 mmol/l. Cette régulation est assurée par les sécrétions endocrines du pancréas qui pénètrent dans le flot sanguin par la veine mésentérique.Le pancréas est une glande double, à la fois exocrine et endocrine (produisant des enzymes digestifs relâchés dans l’intestin et des hormones relâchées dans le sang), située dans une anse du duodénum. 
    La glande endocrine est représentée par de petits îlots cellulaires, les îlots de Langerhans, disséminés dans l’ensemble exocrine et qui ne représentent guère que 1% environ de la glande, soit un poids total de 1 à 2 g. Déversés dans la circulation porte, qui recueille le sang provenant de l’intestin et le conduit au foie par la veine porte, leurs produits de sécrétion doivent nécessairement traverser le foie avant de se répandre dans la circulation sanguine. Il y a trois principales hormones d’origine pancréatique :


- l’insuline: synthétisée par les cellules B, est une hormone hypoglycémiante. Au niveau des cellules cibles (capables de la fixer), cette hormone facilite l’entrée du glucose dans les cellules en augmentant la perméabilité de leur membrane au moyen d’un recrutement de récepteurs au glucose (les GLUT 4): L’insuline enrichit la membrane cellulaire en transporteurs GLUT 4 en provoquant la fusion des vésicules contenant les transporteurs avec la membrane. Une autre hormone d’origine intestinale, le GLP-1, est également capable d’augmenter le nombre de récepteurs GLUT4 sur les adipocytes, du moins in vitro [2]. Au niveau du foie, elle stimule la glycogénogenèse c’est-à-dire le stockage du glucose sous forme de glycogène. 
Action de l’insuline sur les cellules: après fixation sur son récepteur (1), l’insuline déclenche, par plusieurs cascades de réactions biochimiques (2), l’entrée du glucose dans la cellule(3) et son stockage sous forme de glycogène (4) au d’acides gras (fatty acids – 6) via la formation de pyruvate (5).


- le glucagon: synthétisée par les cellules A, est une hormone hyperglycémiante. C’est un facteur antagoniste de l’insuline. Cette hormone agit en stimulant la glycogénolyse (découpage du glycogène en glucose) hépatique.

- la somatostatine: synthétisée par les cellules D, est aussi une hormone hyperglycémiante. 

    Tous les organes n’ont pas besoin d’insuline pour pouvoir utiliser le glucose sanguin: on distingue les tissus non insulino-dépendants (cerveau, rétine, érythrocytes) et les tissus insulino-dépendants (foie, muscles et tissu adipeux) dont les cellules possèdent des récepteurs GLUT 4. L’expression de ces récepteurs à la surface des cellules est modulée par le taux sanguin d’insuline. 
    
Cellules B d’un îlot de Langerhans de Lapin,
x 1200. Coloration par immunofluorescence
Cliché de l’auteur.

Chez les mammifères, l’organisme contrôle l’équilibre entre la consommation cellulaire du glucose, sa production endogène hépatique et les apports exogènes (alimentation). Les hormones comme l’insuline et le glucagon, des neurotransmetteurs ainsi que d’autres molécules participent à la régulation du métabolisme glucidique afin de maintenir l’homéostasie (c’est-à-dire la constance des la composition du milieu intérieur qui baigne les cellules). 

    Les régulations des sécrétions endocrines pancréatiques font donc intervenir de nombreuses molécules d’origines diverses: des hormones, mais aussi des neurotransmetteurs et des produits de la digestion. 

Qu’est-ce que le diabète ?

    On regroupait autrefois sous le terme de diabète tous les états pathologiques aigus ou chroniques en rapport avec un trouble de la glucorégulation. Actuellement, on a renoncé à donner une définition du diabète et on décrit plutôt ses symptômes et ses complications (OMS, 1985): “En l’absence de traitement, le diabète sucré se reconnaît par l’élévation chronique de la concentration de glucose dans le sang. Celle-ci s’accompagne parfois des symptômes suivant : soif intense, diurèse importante, perte de poids et troubles de la conscience aboutissant à un coma mortel.“ 
    Le plus souvent, les symptômes sont beaucoup moins sévères et il n’y a pas de troubles de la conscience. Occasionnellement, la maladie est asymptomatique. 

Quels sont les divers types de diabète ? 

    Différents mécanismes peuvent induire l’état diabétique. L’hyperglycémie et les autres anomalies biochimiques résultent d’un déficit de production d’insuline ou d’une diminution de son action. La sévérité des symptômes dépend fortement du degré d’insuffisance d’activité de l’insuline. En fonction de sa durée, la maladie diabétique peut:


- développer des lésions progressives de la rétine, des reins, des nerfs périphériques
- aggraver les lésions d’athérosclérose au niveau du coeur, des jambes et du cerveau 
- induire la formation de dépôts amyloïdes pancréatiques

    De plus, on a pu identifier certains gènes qui semblent prédisposer à l’expression d’un diabète de type II ([3],[4]). Il s’agit de gènes de récepteurs comme celui de l’IRS1 (Insulin Receptor Substrate 1), du récepteur béta 3 adrénergique et du récepteur de la sulphonylurée ([5]).

 Cependant, ces susceptibilités génétiques sont bien incapables d’expliciter la vaste prévalence de cette pathologie dans la population mondiale: le DNID possède des causes multiples, et une susceptibilité génétique n’est pas un simple rapport de cause à effet ! Le diabète fait partie des maladies à hérédité complexe, qui résultent d’une variation simultanée de plusieurs gènes dont aucun, à lui seul, ne peut provoquer la maladie. C’est l’accumulation de facteurs de risques génétiques au niveau d’une même voie métabolique qui peur aboutir à des perturbations majeures à l’origine de la maladie ([6]).

Les points communs à toutes les formes cliniques du diabète sucré sont :


- une hyperglycémie plus ou moins marquée qui définit l’affection

- une sécrétion d’insuline minime ou nulle exigeant la prescription de cette hormone dans le cas d’un diabète de type 1 (diabète insulinodépendant)

- une sécrétion d’insuline insuffisante, mais surtout inefficace rendant l’insulinothérapie inutile (dans une premier temps) dans le cas d’un diabète de type 2 (diabète non insulinodépendant.)

    En 1985, l’OMS a établi une classification du diabète sucré et des catégories apparentées d’intolérance au glucose selon 5 types:


-le diabète de type 1 (insulino-dépendant) 
-l’intolérance au glucose 
-le diabète de type 2 (non insulino-dépendant) 
-le diabète gestationnel, apparaissant de façon transitoire au cours d’une grossesse et pouvant annoncer un diabète de type 1 ou 2. 
-les diabètes “secondaires” provoqués par des atteintes pancréatiques, hépatiques ou endocrines.

Le diabète de type I

    Il s’agit d’une maladie auto-immune: l’organisme fabrique des anticorps dirigés contre ses propres cellules. Ici, il y a dégradation immunologique des cellules B du pancréas. 
    Il se caractérise, en plus d’une hyperglycémie, par une hypo-insulinémie due à une destruction de la plus grande partie des cellules B sécrétrices d’insuline. Cette auto-immunité est favorisée par les antigènes existant à la surface de certaines cellules lymphoïdes et par les antigènes présents sur la surface de toutes les cellules possédant un noyau. Ces antigènes constituent donc des substances de détection immunologique du diabète insulinodépendant. 
    Il existe d’autres marqueurs immunologiques notamment les anticorps anticellules d’îlots de Langerhans que l’on trouve chez 50 à 100% des sujets ayant un diabète insulinodépendant récent. Ces anticorps sont de 3 types: cytoplasmiques, dirigés contre des antigènes de surface et cytotoxiques. Des études plus récentes ont permis de détecter des anticorps antirécepteurs de l’insuline ainsi que des anticorps anti-insuline. 

Le diabète de type “I 1/2″ 

    Repérée chez l’Homme, cette atteinte est un diabète de type II présentant des caractères cliniques, mais surtout immunologiques qui le relient au type I ([7]): il existe dans un ensemble conforme au type II des auto-anticorps caractérisant une atteinte auto-immune typique du diabète de type I. 

Le diabète de type II 

    L’origine du diabète non insulinodépendant reste encore sujette à controverses et demeure mal comprise. Reprenant plusieurs travaux, Cerasi & al. ([8]) en sont venus à considérer le diabète NID comme étant essentiellement une maladie des cellules B pancréatiques. Pour d’autres auteurs ([9]), c’est le phénomène d’insulinorésistance (voir + loin) qui semble préexistant dans cette pathologie, ainsi que l’atteste l’étude de certains modèles animaux. 
    L’étude de populations diabétiques, incluant parfois des jumeaux monozygotes, a permis de mettre en évidence de nombreux facteurs liés à cette pathologie: 
Quelques gènes de prédisposition portant en particulier sur des récepteurs, mais qui sont loin d’être associés systématiquement à une pathologie exprimée ! 
Un faible poids de naissance semble prédisposer au diabète NID, mais sans qu’un facteur génétique n’ai pu être mis en évidence ([5]
    Une faible activité physique, une nourriture riche en lipides génèrent une obésité associée à un taux plasmatique et tissulaire élevé en acides gras libres. 
Une activité réduite de la glycogène synthase musculaire 
    Le diabète non insulinodépendant est une maladie indolore, d’installation tardive, dont les signes cliniques ne sont pas clairs. Elle est souvent révélée par une de ses complications, plus que par l’affection originelle. 
    Cependant, on a pu mettre en évidence trois anomalies métaboliques conduisant à l’installation de l’hyperglycémie chronique caractérisant ce diabète: 


- une insulinorésistance des tissus périphériques, particulièrement au niveau musculaire squelettique

- une insulinopénie liée à une ou à des perturbations de l’insulino-sécrétion

- une synthèse hépatique de glucose exagérée à laquelle est liée une augmentation de la lipolyse du tissu adipeux et une sécrétion insuffisante de Glucagon Like Peptide 1 (GLP-1). Le rôle de signaux délétères d’origine intestinale a été mis en évidence grâce à l’amélioration de l’état diabétique induite par certaines interventions chirurgicales ([10]). 

    La pathologie diabétique de type 2 se caractérise principalement par une glycémie élevée alors que l’insulinémie est normale ou élevée. Cette hyperglycémie exerce un effet toxique sur: 


-les cellules B pancréatiques 
-les hépatocytes dont la production glucosée est perturbée 
-les tissus périphériques (consommation glucosée anormale) 

Pour bien comprendre la gravité du diabète, il faut avoir présent à l’esprit que le glucose, très abondant dans l’organisme, n’est pas un produit neutre. Trop abondant, il va exercer des effets délétères: 


-physiques, en accroissant la viscosité du sang, ce qui endommage les vaisseaux 

-physiologiques, en modifiant les sécrétions pancréatiques (c’est là l’origine de la plupart des effets de cette pathologie) 

-chimiques, en formant des liaisons entre les acides aminés des protéines (l’hémoglobine, par exemple, subit une glycosylation) 

Les stades successifs du diabète de type II sont présentés dans le tableau suivant: 

    On cherche à rétablir chez les diabétiques une glycémie à jeun < 1,2 g/l et un taux d’ hémoglobine glycosylée < 7 %. On surveille annuellement chez les malades la Créatininémie et la microalbuminurie. D’autres facteurs associés au diabète (obésité, tabagisme, dyslipidémies) sont également pris en charge. 
    Pour surveiller de façon non invasive l’évolution de la maladie, on peut analyser le taux de monoxyde de carbone CO exhalé ([11]). Cette molécule résulte du stress oxydatif subi par les cellules à cause des protéines glycosylées. Un sujet en bonne santé (et non-fumeur !) exhale 2.9 +/- 0.2 ppm de CO alors qu’un diabétique de type II exhale 5.0 +/- 0.4 ppm de CO (et 4.0 +/- 0.7 ppm pour un diabétique de type I). Ces taux sont corrélés à la glycémie des sujets, mais également à la durée de leur pathologie. 
    À l’état normal, l’insulino-sécrétion se fait selon 2 phases après injection intraveineuse d’une surcharge glucosée: 


-une 1° phase précoce dépendante de la quantité de glucose injectée 

-une 2° phase tardive dépendante de la durée et de l’importance de l’élévation de la glycémie. 

    Chez les sujets présentant un diabète non insulinodépendant, le 1° pic précoce de sécrétion d’insuline est réduit alors que le 2° pic, tardif, n’est diminué que lorsque la glycémie dépasse un certain seuil. 

L’insulino-résistance 

    C’est une réponse à l’insuline qui est diminuée ou défectueuse. Elle est caractéristique du diabète non insulinodépendant et concerne la majorité des tissus cibles tels que le foie qui va augmenter sa production de glucose, les muscles squelettiques et le tissu adipeux. Les mécanismes responsables peuvent se situer à différents niveaux du métabolisme insulinique  (Bendayan, 95). 
L’insulino résistance peut avoir une origine complexe, les anomalies pouvant se situer à plusieurs niveaux du métabolisme insulinique. 
    La régulation de l’activité tyrosine kinase liée à ce récepteur est ainsi, par exemple, une des voies pouvant conduire à l’inefficacité de la liaison hormone-récepteur. C’est le cas par exemple chez Psammomys obesus, une gerbille qui développe facilement un diabète NID quant elle est trop bien nourrie: l’activité tyrosine kinase des rares récepteurs insuliniques de cet animal est fortement diminuée ([12]), des protéines kinase provoquant des phosphorylations multiples au niveau des serines et thréonine de la sous unité b du récepteur qui voit alors son efficacité diminuer fortement: le cellules ne peuvent plus alors réagir à l’insuline. 
    La densité des récepteurs insuliniques peut également diminuer suite à une insulinémie trop élevée: le complexe insuline-récepteur pénètre dans le cellule par endocytose, et dans les vésicules l’insuline est dégradée ainsi que 10% des récepteurs (les 90% restant rejoignant la membrane plasmique). Si la stimulation insulinique est continue, intense, 10% des récepteurs insuliniques sont perdus à chaque cycle du récepteur (Ronnet & al., 1983 – J. biol. chem. 258 – p. 283 ): le nombre total de récepteurs se réduit ainsi de façon importante 
    Les études entreprises visant à la mise au point de modèles adéquats de diabète non insulinodépendant (sans obésité associée) ont abouti à différents modèles chez le rat. L’exploitation de ces modèles de diabète confirme l’idée selon laquelle les anomalies de l’insulino-sécrétion et de la sensibilité à l’insuline seraient secondaires à une réduction plus ou moins marquée de la population de cellules B. 
Toutes ces dérégulations sont à l’origine des complications du diabète, qui en font toute la gravité. 

    Les complications du diabète 

    Elles sont directement ou indirectement liées à l’hyperglycémie ou au déficit insulinique. Les atteintes chroniques les plus importantes du diabète peuvent se schématiser en altérations vasculaires atteignant la macro et la microcirculation correspondant à deux types d’angiopathie: la macroangiopathie et la microangiopathie. Les complications à long terme de la maladie se caractérisent par des troubles fonctionnels pancréatiques irréversibles, rénaux et cardiaques ou par la cécité. 
    En ce qui concerne la macroangiopathie, c’est une atteinte non spécifique au diabète des artères de gros et moyen calibres notamment l’aorte. Ces atteintes correspondent à l’athérosclérose. Le diabète est reconnu comme l’affection favorisant le développement de l’athérosclérose, et de ce fait est considéré comme un facteur de risque. En effet, trois diabétiques sur cinq meurent de maladies cardiovasculaires (Berthezene, 1995). 
    L’hyperinsulinémie pourrait jouer un rôle important dans l’athérogénèse, avec laquelle elle est souvent associée (Bressler, 1996). Elle est également fréquemment associée aux facteurs de risque des maladies cardiovasculaires, c’est-à-dire hyper-triglycéridémie, niveaux des HDL bas et LDL élevés, hypertension, hyperglycémie et obésité. On retrouve ces différents facteurs chez le modèle animal diabétique Psammomys obesus. 
    La microangiopathie touche les petits vaisseaux (artérioles, veinules et capillaires). C’est une lésion diffuse à tout l’organisme, mais qui intéresse particulièrement l’oeil et le rein. Elle peut également participer à une dégradation des fonctions cognitives reflétant des altérations cérébrales corticales (Zalavski et al., 1995; Kurita et al., 1996). 

    Rôle de l’amyline (où IAPP). 

    On a montré depuis quelques années qu’au niveau des îlots de Langerhans des sujets diabétiques présentant un diabète non insulinodépendant, on observe l’existence de dépôts amyloïdes détruisant l’architecture normale des îlots et présents en nombre beaucoup plus élevé que chez les sujets non diabétiques. 
    C’est la polymérisation d’une substance amyloïde, appelée amyline qui conduit à la formation de dépôts amyloïdes. L’amyline ne ressemble pas à l’insuline bien qu’elle soit localisée au niveau des granules sécrétoires, dans les cellules B, où on estime qu’elle pourrait intervenir en provoquant des troubles fonctionnels et des lésions membraneuses irréversibles, assumant une certaine responsabilité dans l’atteinte des cellules B. 
    Chez l’Homme et chez le chat cette molécule s’accumule dans les cellules par suite d’une production inadaptée de proamyline. On peut expérimentalement provoquer par un long régime hyperlipidique la formation de dépôts amyloïdes chez la souris ([13]), mais ils n’ont aucune incidence sur la glycémie de cet animal. 
    Outre l’IAPP, de nombreux peptides ou protéines peuvent induire le dépôt de fibres amyloïdes ([14]). L’insuline elle-même peut provoquer une amyloïdose qui reste cependant localisée à sa zone d’injection. 
Relations entre les différentes composantes du syndrome diabétique non insulinodépendant 

Modèles animaux du diabète 

    Les diabètes étant des dérèglements de mécanismes de régulation de l’organisme entiers, ils ne peuvent être étudiés de façon complète que sur des organismes entiers, c’est-à-dire des animaux qui vont servir de modèles pour étudier les diabètes humains. 
    Afin d’étudier l’étiologie de ce diabète et en raison de la gravité de ses nombreuses répercussions métaboliques et dégénératives, l’utilisation de modèles expérimentaux représente autant de voies d’accès dans la compréhension de la genèse et des complications de cette pathologie. 
    L’installation du diabète chez les modèles animaux se fait soit spontanément soit par induction chirurgicale, chimique, endocrine, immunologique, par sélection ou génie génétique.
 
    Modèles induit par des substances chimiques
    Ces substances sont toxiques pour la cellule B. Les plus utilisées sont l’alloxane et la streptozotocine. 
    Modèles de diabète spontané
    Ils sont étudiés pour leur spontanéité à développer un diabète non insulinodépendant. Ces animaux sont génétiquement sélectionnés. On y trouve certaines souches de rats, souris, hamsters et lapins. 
    Diabète induit par inoculation de virus
    Certaines infections virales peuvent engendrer un diabète aussi bien chez l’homme que chez l’animal. L’exemple le plus connu est l’infection de la souris par le virus EMC (Encephalomyocarditis). Ce virus entraîne un diabète (Onodera et al., 1981) en pénétrant dans la cellule B. L’ADN viral s’intégrant au génome de la cellule B provoque une altération des fonctions de ces cellules et notamment de la synthèse et de la sécrétion d’insuline. 
    Diabète induit par pancréatectomie
    La méthode de pancréatectomie chirurgicale induite chez le rat permet de réaliser une ablation de 90% du pancréas endocrine. Les animaux pancréatectomisés maintiennent un poids normal. La glycémie à jeun reste d’abord normale, mais, 6 à 7 semaines après pancréatectomie, elle s’élève légèrement et il apparaît, chez ces animaux, une intolérance au glucose. 
    Animaux transgéniques
    Les techniques de génie génétique ont permis d’obtenir des animaux permettant l’étude du diabète. Le modèle le plus utilisé est le rat Zuker. Il présente une obésité, une insulino-résistance, une hyperinsulinémie, une hyperlipidémie, mais une glycémie normale. On peut également inactiver certains gènes codants pour des molécules intervenant dans le métabolisme insulinique, et observer les résultats obtenus. C’est le cas de la souris “knock out GLUT4″ qui ne possède plus ce transporteur où chez des souris qui reçoivent et expriment les gènes de l’insuline humaine (Marban, 1996) ou de l’IAPP humain. 
    Diabète induit par le régime alimentaire 
    Il s’agit d’utiliser des rongeurs qui vivent dans des régions désertiques et dont l’alimentation est, de ce fait, pauvre. Au laboratoire, la libre disponibilité de la nourriture induit, chez un % variable de ces animaux, un état diabétique associé ou non avec une obésité.
    La souris Spiny (Acomys chirinus) 
    Cet animal vit dans les régions désertiques et semi-désertiques autour du bassin méditerranéen. Un régime de laboratoire riche en sucrose provoque chez cette souris une réduction des enzymes de la glycolyse (une des voies de dégradation métabolique du glucose), une réduction de la lipogenèse qui entraîne une hyperlipidémie (augmentation des lipides dans le sang), une intolérance au glucose, une hyperinsulinémie, mais ne provoque pas d’hyperglycémie ni d’obésité. Un régime riche en lipides induit une obésité, une intolérance au glucose, une hyperinsulinémie, une augmentation du glucagon plasmatique avec une hyperglycémie, mais sans changement dans le contenu pancréatique en insuline. 
    Le rat des sables (Psammomys obesus ) 
    Dans son milieu naturel, cet animal se nourrit de plantes salées pauvres en calories, alors que soumis à un régime standard de laboratoire, 40% des animaux deviennent obèses et développent un diabète non insulinodépendant à partir du 3° mois. Les 60% restants ne présentent pas de diabète, mais restent obèses avec des taux élevés d’insuline plasmatique. Le rat des sables répond à l’augmentation alimentaire provoquant une surcharge calorique par un accroissement du poids corporel dû à une augmentation de la taille des adipocytes ou cellules graisseuses, une hyperinsulinémie et une intolérance au glucose à différents degrés. L’effet du régime sur l’installation du diabète est réversible. Par contre, au-delà de 6 mois de régime, quelques animaux qui ont développé le diabète présentent une chute pondérale considérable, les taux d’insuline plasmatique diminuent fortement et celui du glucose plasmatique augmente. Ces rats des sables développent un diabète insulinodépendant constituant la dernière phase de la maladie.
    Un modèle de DNID induit par chirurgie chez le lapin 
    Le lapin, après ligature du canal pancréatique, développe sans régime adapté un diabète qui reproduit bien un diabète humain consécutif à une pancréatite (inflammation du pancréas qui peut être provoquée, par exemple, par la mucoviscidose).
    Les principales caractéristiques de ce modèle de diabète sont: 


-une hyperglycémie précoce et tardive 
-une hypo-insulinémie et une hyperglucagonémie 
-une hypo c-peptidémie chronique 
-une intolérance au glucose 
-une fibrose typique d’une pancréatite chronique obstructive 
-la présence de dépôts amyloïdes à long terme 
-une transformation des acini exocrine en ductules 
-une dissociation progressive des îlots de Langerhans 
-une nésidioblastose (régénérescence de cellules endocrines), les cellules A devenant majoritaires par rapport aux cellules B et D 

    Toutes ces dérégulations sont le signe d’un dysfonctionnement des cellules B et d’une aggravation progressive de l’état diabétique. Ce modèle présente une dérégulation irréversible de la glycémie lors de l’évolution du diabète non insulino-dépendant. 

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